Cuốn truyện là một cách lý giải vừa độc đáo vừa khoa học mà cũng rất hợp lý về câu chuyện vốn rất quen thuộc với mỗi người Việt Nam: Từ Thức – Giáng Hương.
Câu chuyện bắt đầu bằng bối cảnh làng Đa, xã Bồng Trung, huyện Tống Sơn, phủ Thanh Hoa thế kỷ XIV, dưới thời vua Trần Thuận Tông. Chàng nho sinh Từ Thức sinh năm 1374, trong một gia đình vốn có của ăn của để trong vùng, nổi danh khắp vùng là người văn hay chữ tốt. Trong lễ hội chùa Linh Quang năm 1396, Từ Thức tình cờ gặp được “nàng tiên” Giáng Hương trong hoàn cảnh rất đặc biệt. Nhưng cuộc gặp gỡ đã kết thúc chóng vánh để Giáng Hương trở về nhà ở năm 11936, mười ngàn năm sau. Song, duyên trời run rủi, chàng và nàng đã cảm mến nhau ngay từ cái nhìn đầu tiên. Và thế là nhờ sự cố ngã tư xa lộ không - thời gian, Từ Thức đã được gặp và nên duyên với Giáng Hương ở một trăm thế kỷ sau, thiên niên kỷ XII. Với trình độ hiểu biết từ thế kỷ XIV thì với chàng đây là một cuộc “lên tiên”, “lấy vợ tiên” thực thụ bởi ở đó cuộc sống rất hạnh phúc, đủ đầy, ai cũng xinh đẹp, trường thọ.
Nhưng những rắc rối đã xảy ra trong quá trình Từ Thức hòa nhập vào cuộc đời mới, chuyển từ nhận thức hiện thực là chốn trần gian chứ không phải cõi tiên như chàng vẫn tưởng. Chàng vướng vào mối tình với người thứ ba - Nguyệt Hằng - từ đó có muôn vàn rắc rối phát sinh dù Giáng Hương rất vị tha, nhân hậu.
Bằng sự tinh tế, cách xử lý các mối quan hệ người - người, kể cả người - người máy; công dân người - công dân sinh vật... khá tế nhị, hợp lý, Nguyễn Huy đã làm toát lên một hàm ý lớn: Cho dù trong tương lai, xã hội loài người có tiến bộ đến bao xa thì con người vẫn sẽ luôn hướng tới chân, thiện, mỹ, tới những điều nhân văn, nhân ái. Với Cuộc tình trăm thế kỷ, tác giả muốn khẳng định rằng đạo đức, tri thức và tính nhân văn sẽ mãi mãi là những tố chất căn bản của mỗi con người chúng ta, của cả nhân loại, kể cả những loại hình nhân loại nhân tạo dù muôn ngàn năm sau, dù trong những điều kiện xã hội văn minh khác ngày nay...