Ông sinh ra và lớn lên ở thôn Thụy Khuê, thuộc huyện Yên Sơn, phủ Quốc Oai (trước thuộc tỉnh Sơn Tây, sau thuộc Hà Tây; và nay là thôn Thuỵ Khuê, xã Sài Sơn, huyện Quốc Oai, thành phố Hà Nội). Phan Huy Chú là con thứ 3 Dụ Am hầu Phan Huy Ích, mẹ ông là Ngô Thị Thục, con gái của Ngô Thì Sĩ, em gái của Ngô Thì Nhậm. Ông là kết tinh của hai dòng họ thông minh và nhiều người đỗ đạt là Phan Huy và Ngô Thì và ngay từ nhỏ, ông đã được sự chăm sóc giáo dục chu đáo của cả hai gia đình, dòng họ. Mẹ mất khi ông 10 tuổi. Phan Huy Chú không chỉ được cha mẹ nuôi dạy chu đáo, mà còn được Ngô Thì Nhậm (bác ruột) rèn dạy từ lúc 6 tuổi nên nổi tiếng hay chữ ở phủ Quốc Oai tỉnh Sơn Tây, nhưng cả hai lần thi Hương (Đinh Mão, 1807; và Kỷ Mão, 1819), ông chỉ đỗ Tú tài (nên người đời gọi ông là "Kép Thầy", vì ở làng Thầy và đỗ hai lần). Kể từ đó, ông thôi việc thi cử, chỉ chuyên tâm vào việc nghiên cứu và sáng tác.

           Dòng họ Phan Huy rất lớn: Phan Huy Chú có người ông là Tiến sĩ Phan Huy Cận, bố là Tiến sĩ Phan Huy Ích, chú là Tiến sĩ Phan Huy Ôn, bác là Tiến sĩ Ngô Thì Nhậm. Họ đều là những tác gia nổi tiếng và có tài năng kiệt xuất. Bà Ngô Thị Thục là mẹ của Phan Huy Chú, đó là một người mẹ vô cùng tận tâm, tận lực với gia đình. Bà đã có ảnh hưởng lớn tới Phan Huy Chú ngay từ khi ông còn nhỏ.

          Vợ Phan Huy Chú là bà Nguyễn Thị Vũ, con gái Tiến sĩ Nguyễn Thế Lịch (tức Nguyễn Gia Phan), người thôn Yên Lũng, Từ Liêm (nay thuộc Hoài Đức, Hà Nội). Ông giỏi nghề thuốc, và từng làm quan trải đến chức Thượng thư bộ Hộ dưới triều Tây Sơn. Năm 1803, Nguyễn Thế Lịch bị vua Gia Long sai đánh đòn tại Văn Miếu cùng với Ngô Thì Nhậm.

          Tác động của dòng dõi tài danh, hiếu học và những quan hệ trí tuệ đã ảnh hưởng rất lớn đến tinh thần, tính cách của nhà khoa học Phan Huy Chú.

         Về tính cách của ông được Phan Huy Dũng, một người trong họ ghi lại: “công bỉnh tính phương cương kiêm hữu thư tích bất dĩ quyền lợi quan tâm phả vi chúng tật… công ý cái tố đạm ư thế vị vân bình sinh văn chương thậm đa, tích tử tôn bất năng sưu tập, sở tồn vô cơ…”. Nghĩa là: “Ông bản tính cương trực lại rất ham đọc sách, không quan tâm tới danh lợi thường bị bọn người đố kỵ ghen ghét…. ý ông có lẽ vốn đối với thế vị đạm nhạt, bình sinh sáng tác văn chương rất nhiều, tiếc rằng con cháu không thể sưu tập hết, số tác phẩm còn lại không nhiều”. (Nguyễn Ngọc Nhuận  2012)

        Trong bài tựa của bộ Lịch triều hiến chương loại chí Phan Huy Chú đã nhắc đến cái chí "lập ngôn" của mình. "Tôi, từ nhỏ đi học vẫn thường có cái chí ấy. May nhờ được sách vở của các đời để lại và sự dạy dỗ của gia đình, nên về điển chương, gọi là có biết qua đầu mối, nhưng hiềm vì sử sách tản mát chưa kịp sửa chép. Từ khi vào núi ở đến giờ mới đóng cửa tạ khách cố sức tìm nhặt, sau khi đọc sách được nhàn rỗi, thì lại tùy từng loại mà khảo xét và đính chính…"

          Năm Tân Tỵ (1821), vua Minh Mạng biết tiếng Phan Huy Chú, cho triệu ông vào kinh đô Huế, cử giữ chức Biên tu trường Quốc tử giám ở Huế. Năm này, ông dâng lên vua bộ sách Lịch triều hiến chương loại chí do ông biên soạn (khởi soạn khi còn đi học, đến năm 1809 thì cơ bản hoàn thành), và được khen thưởng.

           Năm Ất Dậu (1825), ông được sung làm Phó sứ sang Trung Quốc. Khi về, được làm Phủ thừa phủ Thừa Thiên, rồi thăng Hiệp Trấn Quảng Nam (1829). Ít lâu sau, ông bị giáng chức vì phạm lỗi, được điều động về Huế giữ chức Thị độc ở Viện hàn lâm. Năm Tân Mão (1831), vua lại bổ sung Phan Huy Chú làm Phó sứ sang nhà Thanh. Nhưng khi về nước, thì cả đoàn sứ bộ đều bị giáng chức.

             Năm sau (Nhâm Thìn, 1832), triều đình cho ông làm phục dịch trong phái bộ sang Batavia ( Indonesia) để lập công chuộc tội. Trở về nước (Giáp Ngọ, 1834), ông được bổ làm Tư vụ bộ Công. Sau đó, vì chán chốn quan trường, ông cáo bệnh xin về hưu ở làng Thanh Mai, thuộc huyện Tiên Phong (nay là xã Vũ Thắng, huyện Ba Vì, thành phố Hà Nội). Ở đây, ông làm nghề dạy học và soạn sách cho đến khi mất năm 1840 (năm Minh Mạng thứ 21) thọ 58 tuổi.

         Các tác phẩm chính: Lịch triều hiến chương loại chí; Hoàng Việt dư địa chí; Mai Phong du Tây thành dã lục; Hoa thiều ngâm lục (tập thơ đi sứ sang Trung Quốc); Hoa trình tục ngâm; Hải trình chí lược, hay còn gọi là Dương trình ký kiến (ghi chép những điều trông thấy lúc đi Batavia); Lịch đại điển yếu thông luận...Tác phẩm có giá trị nhất của ông là bộ Lịch triều hiến chương loại chí. Đây có thể xem là "bộ bách khoa toàn thư" đầu tiên của Việt Nam. Sau đó là bộ Hoàng Việt dư địa chí, ghi chép về địa lý Việt Nam..

        Nhiều bài thơ trong tập thơ đi sứ của Phan Huy Chú như: Tân Ninh dạ bạc, Hàng Châu vũ dạ văn chung, Để Trường Sa vãn bạc, Túc Tương Âm, Quá Lư Câu kiều, Nguỵêt dạ ngẫu hoài… đã nói lên cái tình sâu nặng đối với quê hương đất nước của ông. Trong những ngày xa quê, nhớ nước ông đã đem tài văn chương để ứng đối trên đất nước người, "Từ chương dĩ hạnh thiếp Trung Châu" (Từ chương này được nổi tiếng khắp Trung Châu). ( Nguyễn Ngọc Nhuận, 2002)

Lê Ngân